EMBL co-leads most comprehensive study of genetic causes of cancer

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EMBL co-leads most comprehensive study of genetic causes of cancer

An international team, including scientists from the European Molecular Biology Laboratory (EMBL), has completed the most comprehensive study of whole cancer genomes to date, significantly improving our fundamental understanding of cancer and marking out new directions for its diagnosis and treatment. A key finding is that it’s possible to identify mutations in the genome that occurred years, or even decades, before a tumour appears – theoretically opening a window of opportunity for early cancer detection. The results of the project are published today in more than 20 papers in Nature and its affiliated journals.

Credit: Rayne Zaayman-Gallant/EMBL

The Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes project is a collaboration involving more than 1300 scientists and clinicians from 37 countries. It involved analysis of more than 2600 genomes of 38 different tumour types, creating a huge resource of primary cancer genomes. This was the starting point for 16 working groups to study multiple aspects of cancer development, causation, progression, and classification. “This huge international study was only possible due to the work and collaboration of more than a thousand researchers and clinicians across the world, and I would like to thank everyone involved,” says Pan-Cancer steering committee member Dr. Jan Korbel from EMBL in Heidelberg, Germany.

Most previous studies have focused on the 1% of the genome that codes for proteins. The Pan-Cancer project explored in considerably greater detail the remaining 99% of the genome. “There have been several studies in the past dealing with cancer genomes, but these studies typically looked at protein-coding genes only,” explains Dr. Sebastian Waszak, former postdoc at EMBL. “These are only a small fraction of our genetic blueprint. Through the Pan-Cancer project we can now better understand that cancer-causing mutations occur not only in genes but also in regions that switch genes on and off.”

The Pan-Cancer project has extended and advanced methods for analysing cancer genomes. By applying them to this large dataset, it has revealed new knowledge about cancer biology and confirmed important findings from previous studies. 

The first wave of results is published today and shows that the cancer genome is finite and knowable, but enormously complicated. “Cancer is complex, and we need even more data to fully understand it. However, I’m positive that the cancer genome is solvable: it can be understood!” explains Jan Korbel. By combining sequencing of the whole cancer genome with a suite of analysis tools, the researchers were able to characterise every genetic change found in a cancer, all the processes that have generated those mutations, and even the order of key events during a cancer’s life history.

Researchers are close to cataloguing all of the biological pathways involved in cancer and having a fuller picture of their actions in the genome. At least one causal mutation was found in almost all of the cancers analysed, and the processes that generate mutations were found to be hugely diverse – from changes in single letters of the DNA code to the reorganisation of whole chromosomes. Multiple novel regions of the genome controlling how genes switch on and off were identified as targets of cancer-causing mutations.

“This work is helping to answer a longstanding medical difficulty: why two patients with what appear to be the same cancer can have very different outcomes to the same drug treatment. We show that the reasons for these different behaviours are written in the DNA. The genome of each patient’s cancer is unique, but there are a finite set of recurring patterns, so with large enough studies we can identify all these patterns to optimise diagnosis and treatment,” says steering committee member Dr. Peter Campbell from the Wellcome Sanger Institute in the UK.

Through a method of ‘carbon dating’, Pan-Cancer researchers – involving Dr. Moritz Gerstung and his group from EMBL’s European Bioinformatics Institute (EMBL-EBI) in Hinxton, UK – discovered that it is possible to identify mutations in the genome that occurred years, or sometimes even decades, before the tumour appears. Theoretically, this opens a window of opportunity for early cancer detection. 

"We have learned that cancer is the endpoint of a lifelong evolutionary process that drives our cells. This process is fuelled by mutations in the cells’ genomes. These mutations occur as we age. Usually, there are no consequences to these mutations, but sometimes the consequences can be dramatic,” says Gerstung. “This process usually culminates within the decades prior to cancer diagnosis, but in some cases we have been able to identify alterations as old as the patient.” 

Tumour types can be accurately identified by examining the patterns of genetic changes seen throughout the genome. This has the potential to aid diagnosis of a patient’s cancer where its type could not be determined by conventional clinical tests. Knowledge of the exact tumour type could also help to tailor treatments for specific patients.

“The results from the Pan-Cancer project will help patients that already have cancer to the extent that we now have a much better molecular explanation for what might be driving their cancer. So we now have a better panorama of which mutations likely cause their disease. And if we know what's causing the disease then we have a better chance of treating it,” says Joachim Weischenfeldt, group leader at the Biotech Research & Innovation Centre in Copenhagen.

On top of the discoveries that have already been made, the Pan-Cancer project equips scientists with a comprehensive resource for cancer genomics research, including the raw genome sequencing data, software for cancer genome analysis, and multiple interactive websites exploring various aspects of the Pan-Cancer project data. “We have established a resource for the scientific community to drive forward cancer research,” says Jan Korbel.

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*** GERMAN VERSION ***

EMBL hilft bei der Erstellung der bisher umfassendsten Karte der Krebsgenome

Ein internationales Team, darunter Wissenschaftler des Europäischen Laboratoriums für Molekularbiologie (EMBL), hat die bisher umfassendste Studie über Krebsgenome abgeschlossen, wodurch unser grundlegendes Verständnis von Krebs deutlich verbessert wird und neue Wege für seine Diagnose und Behandlung aufgezeigt werden. Eine wichtige Erkenntnis ist, dass es möglich ist, Mutationen im Genom zu identifizieren, die Jahre oder sogar Jahrzehnte vor dem Auftreten eines Tumors aufgetreten sind – was theoretisch eine neue Möglichkeit zur Krebsfrüherkennung werden könnte. Die Ergebnisse des Projekts werden heute in mehr als 20 Artikeln – 9 davon enthalten wichtige Beiträge des EMBL – in Nature und den angeschlossenen Zeitschriften veröffentlicht.

Credit: Rayne Zaayman-Gallant/EMBL

Das Projekt "Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes" ist eine Zusammenarbeit von mehr als 1300 Wissenschaftlern und Klinikern aus 37 Ländern. Es umfasste die Analyse von mehr als 2600 Genomen von 38 verschiedenen Tumorarten, wodurch eine riesige Ressource an primären Krebsgenomen geschaffen wurde. Dies war der Ausgangspunkt für 16 Arbeitsgruppen, die verschiedene Aspekte der Krebsentstehung, -verursachung, -progression und -klassifizierung untersuchen. „Diese riesige internationale Studie war nur dank der Arbeit und Zusammenarbeit von mehr als tausend Forschern und Klinikern aus aller Welt möglich, und ich möchte allen Beteiligten danken“, sagt Dr. Jan Korbel, Mitglied des Pan-Cancer-Lenkungsausschusses und Gruppenleiter am EMBL in Heidelberg.

Die meisten bisherigen Studien haben sich auf das 1% des Genoms konzentriert, welches Proteine kodiert. Das Pan-Cancer-Projekt untersuchte detailliert die verbleibenden 99% des Genoms. „Es gab in der Vergangenheit mehrere Studien, die sich mit Krebsgenomen befassten, aber diese Studien untersuchten in der Regel nur die proteincodierenden Gene“, erklärt Dr. Sebastian Waszak, ehemaliger Postdoc am EMBL. „Dies ist nur ein kleiner Bruchteil unseres genetischen Bauplans. Durch das Pan-Cancer-Projekt können wir nun besser verstehen, dass krebsverursachende Mutationen nicht nur in Genen, sondern auch in Regionen auftreten, die Gene an- und ausschalten.“

Das Pan-Cancer-Projekt hat die Methoden zur Analyse von Krebsgenomen erweitert und weiterentwickelt. Durch ihre Anwendung auf diesen großen Datensatz hat es neue Erkenntnisse über die Krebsbiologie gewonnen und wichtige Erkenntnisse aus früheren Studien bestätigt.

Die erste Welle von Ergebnissen wird heute veröffentlicht und zeigt, dass das Krebsgenom zwar endlich, aber enorm kompliziert ist. „Krebs ist komplex, und wir brauchen noch mehr Daten, um ihn vollständig zu verstehen. Ich bin jedoch überzeugt, dass das Krebsgenom lösbar ist: es kann verstanden werden“, erklärt Jan Korbel. Durch die Kombination der Sequenzierung des gesamten Krebsgenoms mit einer Reihe von Analysewerkzeugen waren die Forscher in der Lage, jede bei einem Krebs gefundene genetische Veränderung, alle Prozesse, die diese Mutationen hervorgerufen haben, und sogar die Reihenfolge der Schlüsselereignisse in der Lebensgeschichte eines Krebses zu charakterisieren.

Die Forscher stehen damit kurz davor, alle an Krebs beteiligten biologischen Pfade zu katalogisieren und sind dabei sich ein vollständigeres Bild von ihren Aktionen im Genom zu machen. Bei fast allen analysierten Krebsarten wurde mindestens eine kausale Mutation gefunden, und es wurde festgestellt, dass die Prozesse, die Mutationen hervorrufen, äußerst vielfältig sind – von Veränderungen einzelner Buchstaben des DNA-Codes bis hin zur Neuordnung ganzer Chromosomen. Mehrere neue Regionen des Genoms, die das An- und Ausschalten von Genen steuern, wurden als Ziel von krebserzeugenden Mutationen identifiziert.

„Diese Arbeit hilft, eine seit langem bestehende medizinische Frage zu beantworten: Warum zwei Patienten mit scheinbar demselben Krebs sehr unterschiedliche Ergebnisse bei derselben medikamentösen Behandlung haben können. Wir zeigen, dass die Gründe für diese unterschiedlichen Verhaltensweisen in die DNA geschrieben sind. Das Genom eines jeden Patienten ist einzigartig, aber es gibt eine endliche Anzahl wiederkehrender Muster, so dass wir mit genügend großen Studien alle diese Muster identifizieren können, um Diagnose und Behandlung zu optimieren“, sagt Dr. Peter Campbell, Mitglied des Lenkungsausschusses, vom Wellcome Sanger Institute in Großbritannien.

Mit Hilfe einer Methode der 'Kohlenstoffdatierung' entdeckten die Forscher – unter Beteiligung von Dr. Moritz Gerstung und seiner Gruppe vom Europäischen Bioinformatik-Institut (EMBL-EBI) in Hinxton, Großbritannien –, dass es möglich ist, Mutationen im Genom zu identifizieren, die Jahre oder manchmal sogar Jahrzehnte vor dem Auftreten des Tumors aufgetreten sind – was theoretisch eine neue Möglichkeit zur Krebsfrüherkennung werden könnte.  

„Wir haben gelernt, dass Krebs der Endpunkt eines lebenslangen Evolutionsprozesses ist, der unsere Zellen antreibt. Dieser Prozess wird durch Mutationen im Genom der Zellen angetrieben. Diese Mutationen treten im Laufe des Alters auf. Normalerweise haben diese Mutationen keine Folgen, aber manchmal können die Folgen dramatisch sein“, sagt Gerstung. „Dieser Prozess kulminiert normalerweise in den Jahrzehnten vor der Krebsdiagnose, aber in einigen Fällen konnten wir Veränderungen feststellen, die so alt sind wie der Patient.“

Tumorarten können durch die Untersuchung der Muster genetischer Veränderungen im gesamten Genom genau identifiziert werden. Dies hat das Potenzial, die Diagnose von Krebserkrankungen eines Patienten zu erleichtern, deren Art durch herkömmliche klinische Tests nicht bestimmt werden konnte. Die Kenntnis des genauen Tumortyps könnte auch dazu beitragen, die Behandlung auf bestimmte Patienten zuzuschneiden.

„Die Ergebnisse des Pan-Krebs-Projekts werden Patienten, die bereits an Krebs erkrankt sind, in dem Maße helfen, dass wir jetzt eine viel bessere molekulare Erklärung dafür haben, was ihren Krebs antreiben könnte. So haben wir jetzt ein besseres Panorama, welche Mutationen wahrscheinlich ihre Krankheit verursachen. Und wenn wir wissen, was die Krankheit verursacht, haben wir eine bessere Chance, sie zu behandeln“, sagt Joachim Weischenfeldt, Gruppenleiter am Biotech Research & Innovation Centre in Kopenhagen.

Zusätzlich zu den bereits gemachten Entdeckungen stattet das Pan-Cancer-Projekt die Wissenschaftler mit einer umfassenden Ressource für die Krebsgenomforschung aus, einschließlich der Rohdaten zur Genomsequenzierung, Software für die Krebsgenomanalyse und mehrere interaktive Websites, die verschiedene Aspekte der Pan-Krebs-Projektdaten untersuchen. „Wir haben eine Ressource für die wissenschaftliche Gemeinschaft eingerichtet, um die Krebsforschung voranzutreiben“, sagt Jan Korbel.

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